一、安瓿洗烘灌封联动机概述

该联动机通常由三大核心设备组成：超声波清洗机、安瓿灭菌器与灌封机。现就各自的工作原理概述如下。

1. 超声波清洗机

安瓿进入瓶斗后经喷淋清水，外表先冲洗再缓慢进入超声波清洗槽，完成预清洗以使表面附着的污垢松散。随后进入分栅与定位区，将针头插入安瓿。整个清洗过程共设七个倒置工位，前期使用经滤的回用水进行冲洗，第四工位吹气排水，第五工位使用注射用水（温度40–50℃）进行冲洗，清洗用水经泵送、过滤后进入回用水系统；第六、七工位继续吹气以去除瓶内残留水，为后续干热灭菌创造条件。冲洗水与压缩空气一般通过0.45 μm（或0.22 μm）筒式过滤器终端过滤；洗涤水温控制在40–50℃以确保清洗效果良好。回用水的过滤可选用10 μm至3 μm的过滤等级。

2. 隧道式干热灭菌器

该设备具前后层流箱、高温灭菌仓、机架、输送带、排风与电控箱等结构，前后层流箱与灭菌仓形成独立的空气净化系统，确保进入安瓿的洁净度。灭菌过程分为预热、干热灭菌和冷却三个阶段，采用热风层流法实现对清洗后安瓿及小瓶的连贯干热灭菌，灭菌温度上限为340℃（实际常低于该值），灭菌时间随温度而变化。机内设有五个工作位，洗瓶与烘箱接口处设有控制箱，当洗瓶头工作过多时可相应暂停输送，维持系统协调运行。安瓿在进瓶处设有安全保护，若安瓿被卡会自动停机。该设备提供高效无菌环境，确保进入灌封区的空气层流洁净度。

3. 安瓿灌封机

灌封机具备一次对六支安瓿进行充氮灌装及封口的能力，具备光电探测、缺瓶保护、高位停车与计数等功能。在手动模式下，若缺瓶可不灌装并允许关键机械部件暂停。设备上方设有高等级空气净化单元，主机及进瓶输送带具备无级变速功能；若选用层流保护，风机达到额定风量后主机才启动运行；若不采用层流保护，则启动与运行不受该条件限制。

工作过程为直线间歇式灌装与封口：安瓿经进瓶传送带进入绞龙装置，绞龙将安瓿整理并推入扇形分组，再送至行走梁，由其以间歇运动送至各工位。关键工位依次为：前充气、灌液、后充气、预热、充气-拉丝-封口。灌装采用6支不锈钢柱塞泵，配合灌装针头，灌量可通过手轮调节。预热阶段通过滚轮使安瓿自转，喷嘴吹出的热混合气体对安瓿进行预热。拉丝封口使顶部受热软化并经拉丝头完成封口，最终送入瓶板与瓶托盘。

以上作业均在百级层流罩保护下进行。设备设计要点包括：表面硬化处理的不锈钢计量泵与活塞，避免密封件导致的微粒产生；无滴漏灌液设计与可选玻璃泵灌注；拉丝封口避免药液进入玻璃微粒；全程层流保护，阳台式结构便于安瓿暴露在洁净层流中并便于清洗；非接触式光电探头实现安瓿无灌装自控；通过更换部件即可覆盖1–20 mL 全范围的安瓿灌装与封口；数字产量与速度显示便于随时掌握生产状态。

二、验证目的

- 通过联动机洗瓶及灭菌工艺，降低安瓿内微粒、微生物与内毒素水平，达到设计要求。

- 在联动线的层流罩下（包括干热灭菌与灌封机区域）实现局部百级洁净等级的满足。

- 通过隧道式干热灭菌器的灭菌程序验证，确保在生产工艺条件下稳定运行并实现去热原目标。

- 通过产品质量检测，验证灌封与封口效果符合工艺设计要求。

三、验证内容

1. 联动线尘粒数的检查

- 测试点与项目要求：对≥0.5 μm、≥5 μm尘粒数进行计数，确定在风机与输送带运行状态下各点的粒子水平。

- 测试仪器：尘埃粒子测定仪。

- 验证程序：在洗瓶不加热的条件下，按不同时间点对各测试点进行尘粒数测定。

- 记录与分析：形成测试记录，分析风速与自净时间对尘粒数的影响。

- 隧道干热灭菌器压差：安瓿在隧道烘箱中的三个分区（预热段、高温段、冷却段）设有独立洁净气流，确保区间差压对垂直单向流洁净区的影响可控。

2. 洗瓶及干热灭菌程序的验证

- 系统流程与操作顺序：按联动机SOP执行；检查进水水质并取样，水样通过0.45 μm过滤器后测定澄明度与细菌数；对空安瓿进行3轮清洗取样，共240支（其中含不同类型样本）。

- 干热灭菌温度设定在280–340℃之间，注入生物指示剂并在隧道灭菌后培养以检测细菌生长；同时在灌装室对安瓿进行澄明度与内毒素检测。

- 水样检测项：澄明度、微生物数、细菌内毒素，均需达到合格标准。生物指示剂应为阴性（对照阳性样本用于挑战性试验）。

- 取样计划与处理：包括进水、套用水、安瓿及隧道灭菌后的样品抽取与送检流程。

3. 安瓿干热灭菌器的验证

- 基本描述与验证项目：日常生产所用干热灭菌程序为280–340℃，对温度分布、热穿透、空载与满载热分布等进行系统性验证。

- 验证程序要点：多点铂电阻探头的布置与测量、空载热分布测试、满载热分布测试以及热穿透试验的实施与数据汇总。

- 数据处理：对铂电阻的校验、热分布的空载与满载情况、以及热穿透结果进行综合分析，形成表格化记录与结论VSport。

4. 工艺验证

- 对联动机的各项参数进行系统性验证，覆盖灌封量、澄明度、菌检等关键指标，确保每条联动线的验证数据不少于若干批次的取样与记录，形成完整的验证结果。

四、湿热灭菌柜及灭菌程序的验证

- 原理与适用性：湿热灭菌通过凝固蛋白质实现杀菌，具有工艺时间短、温度相对较低、热效应良好的优点，适用于小容量针剂的灭菌；对热敏性产品需加强全流程防污染措施。

- 灭菌流程与检验：安瓿检漏蒸汽灭菌流程与检漏方法，常采用脉动真空灭菌程序，灭菌结束后进行检漏测试。本文以 AQ-1.2Ⅱ为例，展开 IQ、OQ、PQ 与相关温度、压力校正及灭菌程序的验证过程。

- 验证要点包括：验证队伍组成、使用的标准器械、常用器具的校验方法，以及 IQ 的开箱、安装、仪表校验、运行测试、PQ 的热分布与热穿透等具体步骤。

五、IQ、OQ、PQ 与相关校验要点

- IQ（安装确认）：包括对灭菌器的开箱检查、安装符合设计与使用要求、水平度与对接连接的检查，以及外接蒸汽、给水、电源与管线的完整性核验。

- 仪器仪表校验：对压力表、定时器、温度测量与显示、热电阻等进行标准化比对与记录，确保各项读数在规定公差内。

- OQ（运行确认）：在符合 IQ 条件后进行，按设备使用说明书要求运行并重复若干次以验证各程序步骤的执行符合规范。

- PQ（性能确认/热分布与热穿透）：包括热分布的空载与满载测试、热穿透测试，以及对热分布数据的修正与综合分析，确保灭菌过程在实际载荷下达到工艺要求。

六、数据记录与验收结论

- 各环节均应形成规范的测试记录，包含测试点、测量值、合格与否的判断、以及最终结论。

- 验证结果应覆盖设备的关键参数，如温度控制、时间、压力、洁净度等级等，确保整个小容量针剂生产线在验证周期内稳定可靠地满足工艺要求。

以上内容对小容量注射剂生产线的关键设备及其验证全过程进行了梳理，重点突出设备组成、工作原理、验证目标与执行要点，便于在实际工作中落地实施与持续改进。